细菌性负荷与创面感染是伤口不愈合的重要原因。伤口感染是伤口愈合过程最严重的干扰因素，主要表现在毁坏残存的上皮组织而延迟愈合时间，当发生脓毒症时上皮生长可停止。所谓 “脓毒症”是指由侵入伤口的不同微生物增殖并产生有害的毒性物质，严重者可引起全身中毒反应而危及生命。炎症反应是伤口愈合的基础，但过度的炎症反应却会引致局部组织细胞的坏死，而坏死的组织是阻碍伤口愈合的因素，而且如果不及时控制可能还会导致全身性感染，这样更加重伤口愈合的难度，甚至有生命危险，如糖尿病足溃疡、压疮等慢性创面，其创面易于为细菌菌落定居、繁殖，有时尚可为真菌或其他微生物，这可能由于创面长期暴露在外、易于污染之故，另外其他因素如较差的血供、缺氧也有利于细菌的定居。有证据表明，无论感染的微生物为何种类型，只要组织中微生物的数目到达或超过10^5／g，即可使创面的愈合受损。伤口感染导致的异常，主要是胶原代谢紊乱，感染区中性粒细胞吞噬细菌后，释放的蛋白酶和氧自由基可破坏组织，使胶原溶解超过沉积，引起伤口延迟愈合。感染存在时，细菌和炎症细胞增加了氧和其他养料消耗，成纤维细胞代谢受损，而且感染后渗出物很多，加大了伤口局部张力，致使伤口裂开。

营养不良或者缺乏某种营养素可能导致伤口不愈合。营养状况营养状况的好坏，将直接或间接地影响伤口的愈合。例如蛋白质缺乏可减慢新生血管形成、成纤维细胞增殖和胶原合成；同时影响细胞吞噬功能，降低免疫力，组织修复比较缓慢，伤口不易愈合。尤其是含硫氨基酸缺乏时，常导致组织细胞再生不良或者缓慢，肉芽组织形成受阻。维生素C是中性粒细胞产生过氧化物杀灭细菌所必需的，亦有利于巨噬细胞吞噬和游走，可促进细胞问质及胶原纤维和黏多糖，提高伤口强度，且人体内维生素C储存较少容易造成缺乏从而降低机体抗休克、抗感染能力，影响糖和蛋白质的代谢，还可造成毛细血管脆性增加，发生出血倾向。B族维生素促进新陈代谢，促进胶原肽链交联，增强创面强度。维生素A通过溶酶体膜作用提高炎症反应，可促进创面单核一吞噬细胞及淋巴细胞等炎症细胞聚集，并调节胶原酶活性，有助于胶原合成、上皮再生及血管形成。微量元素锌是人体必不可少的微量元素，特别是作为DNA聚合酶和RNA聚合酶的辅酶成分，与细胞分裂和蛋白质合成都有密切关系。锌不足时创伤后机体成纤维细胞增生数减少，胶原合成量降低，蛋白质代谢不良。此外，其它的微量元素如铜、铁、锰、碘等微量元素也参与了机体蛋白合成过程。

某些全身性疾病会导致伤口不愈合。糖尿病患者表皮中负责免疫应答的朗格汉斯细胞功能受损，容易形成伤口；其他吞噬细胞功能障碍，致使患者罹患感染性疾病或伤口感染率增加；同时，由于糖尿病患者也易于并发周同神经病和血管性疾病，导致血液供应障碍；糖尿病患者的高血糖使巨噬细胞功能受损，创面炎症反应弱，直接导致了成纤维细胞生长和胶原蛋白合成减少。因此，糖尿病患者容易出现伤口，而且伤口难以愈合。尿毒症患者伤口不易愈合，其主要机制可能在于全身性营养不良、伤口低血容量和伤口氧供量不足。高脂血症使伤口中成纤维细胞合成胶原功能有所降低。其原因可能是：①成纤维细胞胞质中的脂滴占据一定空间，且不能直接利用，影响了内质网正常功能；②吞噬细胞吞噬了脂质转变成泡沫细胞，其分泌促成纤维细胞生长因子的功能减退，间接影响了胶原合成。其他的贫血、恶性肿瘤、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、肝衰竭以及肾功能不全等都是影响伤口愈合的因素。贫血是因为血液携氧能力下降，导致周围组织缺氧而影响伤口的愈合。恶性肿瘤伤口难以愈合的原因有：肿瘤组织的快速生长、坏死组织易于感染、营养平衡破坏(负氮平衡)以及治疗时药物(化疗及放疗)的影响。

伤口内直接使用抗生素可能导致伤口不愈合。为了对抗感染，伤口内使用抗生素的现象在临床屡见不鲜。实际上，抗生素局部应用易产生耐药菌株，而且抗生素在伤口表面浓度最高，在伤口深部浓度渐低，达不到抗菌效果，反而易产生耐药性。抗生素局部应用的另一严重问题是引起接触过敏反应，特别是长期广泛用于慢性伤口时更加明显。有些抗生素的应用会有损于伤口细胞增殖和上皮形成，杀死有益于愈合的巨噬细胞（在伤口愈合过程中相当于总司令的作用），所以，一般都是不提倡局部应用抗生素，特别是注射用抗生素更应禁止局部应用。

患者心理状态也可能是伤口不愈合的一种原因。长期压抑、紧张、焦虑等社会因素，通过对神经内分泌系统致机体免疫功能受损，从而间接地影响伤口的愈合。相反，积极的心态会有利于伤口的愈合。已有研究表明，强烈的心理反应和负性心理可导致儿茶酚胺释放，微血管收缩，伤口局部血氧供应减少；同时，肾上腺素、肾上腺皮质激素、生长激素水平升高，可刺激糖原异生，对抗胰岛素作用，从而使血糖升高，并破坏白细胞功能而影响伤口愈合。