《梦幻西游2》共有15个门派，人、魔、仙各有5个。每个角色只能按种族加入其中一个门派，部分门派收徒有性别要求。

其中，12个门派循环相克，每个门派都有对应另一个门派的必杀技能，按相互的克制排序为大唐官府、龙宫、盘丝洞、方寸山、魔王寨、化生寺、普陀山、女儿村、五庄观、狮驼岭、天宫、阴曹地府、大唐官府。

凌波城、神木林、无底洞是新增加的门派，3个门派循环相克，每个门派都有对应另一个门派的必杀技能，按相互的克制排序为凌波城、无底洞、神木林、凌波城。