电影《十二生肖》中吴彦祖演的角色是医生。影片讲述了成龙扮演的杰克为领取国际文物贩子劳伦斯开出的巨额奖金，四处寻找圆明园十二生肖中失散的最后四个兽首。在寻宝过程中，他们经历一系列惊险局面，杰克都逐一化解。得到兽首后，杰克被关教授父女的爱国情怀所感动，一向惜金如命的他在最后关头放弃了金钱，转而帮助Coco全力挽救国宝，最终将寻回的兽首归还中国。

当年英法联军火烧圆明园，致使大批珍贵文物流落海外，其中四尊十二生肖兽首最引人关注，不仅惹出国内外的广泛争论，更有收藏家开出天价竞拍这几尊珍品。当然，其间不乏奸邪的文物贩子，试图通过偷盗的手段获取宝贝。以此为契机，正在度假的国际大盗JC（成龙饰）隆重登场。

JC背后有一支Simon（权相宇饰）、David（廖凡饰）、Bonnie（张蓝心饰）等人共同组成的超专业团队，他们一同远赴巴黎，寻求国宝鉴定专家Coco（姚星彤饰）的帮助。经过周密细致的准备，JC等人一步步逼近重兵把守的兽首，而围绕珍宝不可避免爆发连番惊险火爆的打斗与追逐。在这一过程中，JC似曾被利益和金钱泯灭的爱国之心渐渐苏醒。