17世纪，准噶尔（蒙古的一支）叛乱，并攻打外蒙古。1697年，清军击败了准噶尔，控制了新疆东部。雍正皇帝时，贵州东南部新辟疆土亦称新疆。当时，西域新疆和云南、四川、贵州等地新纳入清王朝统治之下的地域，统称“新疆六厅”。

1884年（光绪十年），清政府发布新疆建省上谕，设立新疆省，由巡抚统管全疆各项军政事务，在新疆实行与中国内地一样的行政制度。刘锦棠被任命为首任新疆巡抚，新疆政治中心由伊犁移至迪化（今乌鲁木齐）。

1892年，俄国强占了中国清朝新疆西南萨雷阔勒岭以西2万多平方公里的领土（见沙俄侵占帕米尔事件）。清朝对新疆的经营，无论是规模和范围皆远胜从前历代，社会经济得到前所未有的进步和发展。至1909年（宣统元年），新疆省下辖4道，道以下共隶有6府、10厅、3州、21个县或分县。