电影《李米的猜想》主要讲述了一个出租车女司机李米，在四年前，他的男朋友方文意外失踪，这四年里李米费尽千辛万苦一直寻找方文，她把方文的照片和杂志都放在车上，每有客人上车都会询问对方是否认识方文。

但是实际上方文已经改名为马冰，专门负责接头被派来携带毒品的人士（片中则是裘火贵和裘水天），给他们送机票，所以方文仅仅是一个贩毒团伙的接头人，而与方文一起的菲菲也同样是贩毒团伙的人，她用卖服装生意的名义与方文在一起，并监视着他的一举一动。

电影的开头，裘火贵和裘水天由于体内携带大量毒品，他们要尽快找到接头人，他们把那位带着墨镜的诗人误认为是“接头人”，诗人跳桥后意外地砸到了方文和菲菲的车上，从而导致了之后一系列事件。

由于体内含有大量毒品，再加上吃了李米给的头疼药，裘火贵在李米逃走后就死了，而裘水天也命不久矣，并且被关押在监狱内，此时李米在派出所意外遇见了方文，但是方文已经化名为马冰，假装并不认识李米，最终为了让李米放弃，自己承认了是方文，但是已经喜欢上了菲菲，希望李米忘了他。

不久后李米收到了方文寄来的第55封来信，并且还收到了菲菲给的8万块存折，另一边方文已经被菲菲告知，犯罪团伙打算除掉方文，在即将被抓之际，方文选择跳桥身亡。

李米拿着信里的保险柜钥匙，发现方文为她留下了一大笔财产，还有一卷录像带，从视频内容得知，方文也知道自己可能命不久矣，便提前录好录像给李米，并且告诉她，这些钱能够开一家超市了，自己还深深地爱着李米。

这是一部载着悬疑外壳的爱情片，电影围绕着“爱与等待”这个主题，阐述了现代社会中的小人物李米与方文的爱情悲剧，爱情让李米坚强，让她颓废。最终的彩蛋中，李米讲述着曾经的爱情：后来，他跟我说，遇上我，是他那么大最开心的一件事。